Unele manifestări la nivelul cavității orale la pacienții cu Covid-19

Rezumat

La pacienții cu COVID-19 s-au depistat mai multe afecțiuni ale mucoasei bucale. Cele mai răspândite afecțiuni au fost xerostomia, leziunile mucoasei și dereglările gustative. Frecvent au fost diagnosticate gingivite și parodontite. Mulți pacienți fac coinfecții oportuniste, cum ar fi candidoze bucale, în deosebi pacienții care au primit doze mari de antibiotice. Altă patologie des depistată este stomatita aftoasă recidivantă cronică, care prezintă o decurgere cu atât mai complicată, cu cât mai gravă a decurs infecția COVID-19.

Majoritatea acestor afecțiuni au fost diagnosticate la pacienții reconvalescenți, după suportarea infecției cu virusul SARS-CoV-2, ceea ce presupune o atenție deosebită a medicului stomatolog față de pacienții post-COVID.

Cuvinte cheie: COVID–19, mucoasa bucală.

Intrăm în al treilea an al pandemiei SARS-CoV-2, virusul răspândindu-se în populația planetei deja în câteva valuri. Ultima provocare, subvarianta BA.2 a apărut recent. Numărul persoanelor care au trecut prin această boală este în continuă creștere. Prevalența înaltă a persoanelor infectate și dovezile crescânde ale implicării structurilor cavității orale, au sporit relevanța acestui subiect în cercurile medicilor stomatologi, atât din punct de vedere al protocoalelor de protecție, cât și din punct de vedere clinic. Manifestările orale, în deosebi la pacienții, care trec printr-o formă severă ori foarte agresivă, sunt grave și diverse. Este cunoscut că la acești pacienți pot să apară patologii orale din cauza lipsei îndelungate a unei igiene orale adecvate, dar și a schimbărilor generale în organism care au loc în această infecție. Mai mulți autori au descris patologii ale mucoasei orale la pacienți COVID-19, alcătuind o gamă largă și variată, de la inflamația papilelor din canalul Wharton până la plăci pe limbă [5, 12, 16, 17, 18, 23, 31, 32, 46, 56].

Până în prezent, au fost publicate puține studii care să abordeze în mod direct problema prevalenței manifestărilor orale la pacienții cu COVID-19, Aragoneses și al. [5]  identificând 310 studii pe această temă, dintre care nu toate au folosit metode adecvate de detectare a afecțiunilor.  Acest fapt creează un risc considerabil de polarizare a datelor la etapa actuală.

Relația dintre aceste leziuni și procesele fiziopatologice provocate de infecția SARS-CoV-2 este încă un subiect de investigație. Scăderea rezistenței organismului după intoxicarea generală este unul din factorii incriminați. Dovezile actuale indică spre rolul receptorilor enzimei de conversie a angiotensinei II (ACE2) care servește drept poartă de intrare a virusului în celulă [11]. Celulele cu expresie ridicată a ACE2, cum ar fi epiteliul respirator, devin celule-țintă pentru particulele virale, ducând la inflamația concomitentă a organelor alăturate, astfel prezentând leziunile de la nivelul glandelor salivare, mucoasei orale și linguale [53]. Se presupune că interleukina 6 de asemenea ar putea juca un rol determinant în apariția leziunilor [27].

Dată fiind încărcătura virală ridicată a SARS-CoV-2 în salivă, nu poate fi exclus nici efectul direct al virusului asupra epiteliului [14]. Mai multe studii au considerat că transmiterea pe cale orală este o cale viabilă de transmitere a infecției [51], validitatea salivei în diagnosticul COVID-19 fiind cercetată de mai mulți autori [22, 38]. Acest fapt a generat o serie de articole referitoare la precauțiile și implicațiile pentru practica stomatologică în perioada pandemiei COVID-19 [13, 24, 43]. Huang et al. [29] au validat teoriile conform cărora virusul ar avea tropism direct pentru epiteliul oral și cel al glandelor salivare.

Există un număr substanțial de dovezi care indică spre contribuția directă a virusului și a proceselor patologice caracteristice COVID-19 în apariția leziunilor orale [30]. Totuși, aceste manifestări patologice pot  fi cauzate și de alți factori decât efectele directe ale infecției cu virusul.  Aici sunt regăsite leziunile iatrogene, care includ pe cele cauzate de traumatismele mecanice ale intubației prelungite și ale altor proceduri invazive utilizate [39, 46]. Totodată, a fost determinat rolul reacțiilor medicamentoase care se prezintă sub formă de leziuni orale [44]. Nu în ultimul rând, având în vedere numărul mare de persoane afectate de COVID-19, este de așteptat ca unele dintre leziunile orale observate la acești pacienți să fie întâmplătoare [5].

În unele cazuri, COVID-19 creează asocieri de semne și simptome care implică mai multe sisteme de organe, inclusiv cavitatea orală. Unele exemple sunt sindromul inflamator multisistemic și boala Kawasaki, frecvent întâlnite la copiii afectați de COVID-19 [6, 42]; necroliza epidermică toxică, urticaria și angioedemul [26]. În acest caz, procesele patologice depășesc cu mult limitele cavității orale, insistând să fie abordate în contextul sindroamelor clinice relevante decât al manifestărilor orale ale COVID-19 [5].

Indiferent de cauzele apariției acestor patologii, implicarea medicului stomatolog este oportună.

Primele descrieri ale patologiei orale la pacientul cu infecție COVID-19 au fost raportate de medicii din Brazilia, care au descris manifestările la un bărbat de rasă albă de șaizeci și șapte de ani, care a fost testat pozitiv pentru SARS-CoV-2 și a prezentat manifestări orale precum herpes simplex recurent, candidoză și glosită descuamativă [31].

Apariția unor astfel de coinfecții oportuniste este de așteptat în COVID-19 și nu poate fi direct atribuită infecției cu SARS-CoV-2. Co-infecțiile orale raportate până în prezent la pacienții cu COVID-19 includ candidoza și infecțiile cu Herpes simplex. Multiplele măsuri terapeutice întreprinse în timpul tratamentului ar putea afecta negativ sănătatea orală, favorizând apariția infecțiilor oportuniste din cauza sistemului imunitar compromis și xerostomiei. Evident că aceste manifestări pot fi cauzate și de starea generală a pacientului respectiv, care concomitent cu COVID-19, prezenta patologie cardiacă și renală, transplant de rinichi, ce necesita tratament farmaceutic regulat cu imunosupresoare și anticoagulante.

Unul din simptomele frecvente ale acestei infecții este xerostomia  [17]. Evident că în aceste condiții epiteliul bucal devine receptiv pentru diverse leziuni și coinfecții. Majoritatea studiilor care au inclus acest simptom s-au bazat pe chestionare, doar studiul condus de Omezli et al. [35] a folosit metode obiective de măsurare a fluxului salivar, constatând o micșorare a acestuia cu până la 18% [4]. În această ordine de idei, micșorarea fluxului salivar a fost incriminată drept cauza principală a xerostomiei ca urmare a lezării glandelor salivare. Printre alte cauze ale xerostomiei au fost enumerate congestia nazală și respirația bucală, deficiența nutrițională, precum și anxietatea și stresul legate de pandemie sau spitalizarea pe termen lung [1, 7, 47].

El Kady et al. au dedus o prevalență ridicată a afectării glandelor salivare, fiind presupus tropismul virusului pentru celulele acinare [18]. Sialadenita duce la activarea mecanismelor de reparare prin fibrozare. Proliferarea virusului în glandele salivare și încărcătura virală înaltă în salivă ar putea fi un mecanism de transmitere al virusului la pacienții asimptomatici [53], indicând spre posibilitatea de utilizare a salivei pentru diagnosticarea infecției [50]. Nu poate fi ignorată nici natura neuroinvazivă a SARS-CoV-2, cu efectele sale negative asupra sistemului nervos periferic, care ar putea induce și hiposalivație [45]. Afectarea glandelor salivare s-a manifestat diferit: durere sau tumefiere în zonele parotide sau submandibulare (13,8%, respectiv 10,3%), iar 39,7% din pacienți au raportat „uscăciunea gurii” [18]. Totuși, fenomenul inflamației indică și spre un răspuns imun și rolul protector al salivei [18, 20]. Wang et al. (2020) au raportat prezența sialolitiaziei la unii pacienți cu COVID-19.

Modificările gustative și olfactive sunt deseori raportate drept un simptom inițial al bolii. În formele ușoare de COVID-19, acesta poate fi unicul simptom. Modificările gustative în COVID-19 sunt hipogeusia, disgeusia și ageusia. [31, 52]   Mecanismul apariției acestui simptom nu a fost elucidat pe deplin. A fost identificată expresia abundentă receptorilor ACE2 în mucoasa orală, în special pe limbă, fiind presupusă lezarea directă a receptorilor gustativi [28, 34, 50].   Pe de altă parte, natura neuroinvazivă a virusului la fel poate duce la tulburări olfactive și gustative [40, 47].   Dată fiind legătura funcțională strânsă între gust și miros, majoritatea studiilor au interpretat tulburările olfactive și gustative ca fiind o singură entitate [25], fiind dificil pentru pacient să delimiteze între disfuncțiile gustative și cele olfactive [19]. Nu poate fi exclusă nici inflamația locală ca factor cauzal al dereglărilor gustative, fapt susținut de prevalența crescută a acestui simptom la pacienții de sex feminin, la care particularitățile hormonale induc un răspuns inflamator mai expresiv [31].

Dintre leziunile mucoasei orale raportate până în prezent, putem include ulcerele, eroziunile, veziculele, leziunile placiforme, reactivarea HSV1 și limba geografică. [5, 10, 18, 31].  Acestea apar fie înainte, fie în alături de manifestările sistemice ale COVID-19, regresând după 1-2 săptămâni [8].  

Leziunile ulcerative sunt prezente frecvent la pacienții bolnavi de COVID-19. [8, 19, 23].   Descrierile referitoare la sediul și configurația acestora variază în studiile din literatura de specialitate. Cel mai frecvent afectate situsuri sunt partea dorsală a limbii și marginile laterale, urmând palatul dur și mucoasa orală [5]. Acestea pot fi unice sau grupate, cele din urmă având aspect herpetiform sau aspect aftoid, cu bază eritematoasă difuză. Ulcerele aftoide pot conflua, formând ulcere mari acoperite cu depozite galbene de fibrină, având un aspect similar leziunilor din eritemul polimorf [21]. Au fost de asemenea raportate ulcere și cruste sangvinolente pe mucoasa labială, însoțite de peteșii palatine și gingivale [12].

Sunt întâlnite și leziuni veziculo-buloase, cel mai frecvent în asociere cu leziuni cutanate [12, 19, 49].   Localizarea preferențială a acestora este limba, urmată de palatul moale. Cel mai frecvent observate au fost leziunile de tip eritem polimorf, fiind asociate cu cele cutanate corespunzătoare [23].

De asemenea, au fost atestate leziuni asemănătoare plăcilor candidozice, atât roșii, cât și albe [23]. Localizarea preferențială a acestora este partea dorsală a limbii și a palatului, deseori în asociere cu multiple ulcere mici, dereglări gustative, glosalgii și dureri ale mușchilor masticatori [7, 21, 31]. Aceste manifestări pot apărea ca urmare a depresiei imune ca rezultat al terapiei cu antibiotice, deteriorării stării generale de sănătate și a igienei orale neglijate [19].

În literatura de specialitate au fost documentați pacienți reconvalescenți care fac gingivite și parodontite. Printre cele mai răspândite afecțiuni sunt gingivitele eritematoase și edematoase generalizate, sângerările gingivo-parodontale, necroza papilelor interdentare și gingivitele descuamative [10, 19, 37]. De obicei acestea au survenit la pacienții în stare gravă cu o igienă orală neglijată în timpul perioadei de inabilitate. Simptomele au dispărut la 10 zile de la administrarea de antibiotice și utilizarea apelor de gură [19].  

În cadrul evoluției bolii, pot surveni leziuni ale mucoasei linguale, ducând la așa-numita „limbă COVID”. Cea mai des întâlnită  este glosita descuamativă – limba geografică.  Mecanismul leziunii nu a fost încă elucidat, o ipoteză susținând rolul citokinei proinflamatorii interleukina 6 (IL-6), dar faptul  nu a putut fi confirmat [27, 56].

Altă patologie des depistată este stomatita aftoasă cronică recidivantă, care prezintă o manifestare cu atât mai complicată, cu cât mai grav a evaluat infecția cu SARS-CoV-2 [55, 56].

Nu în ultimul rând, halitoza a fost atestată la 10% din pacienții incluși într-un studiu transversal cu 573 de pacienți bolnavi de COVID-19 [1]. Cauzele probabile ar fi fost igiena precară, xerostomia, leziunile mucozale și coinfecțiile oportuniste.

Din considerente clare, datorită perioadei comparativ scurte a clinicii COVID-19, nu putem să confirmăm impactul bolii asupra dinamicii  cariilor dentare. Este verosimil ca schimbările care au loc în macroorganism să poată putea modifica  procesele fiziologice ale pulpei dentare, nefiind  siguri că aceasta ar reveni complet la normal după însănătoșire.

În concluzie, observăm că pacienții care au suportat COVID-19, în mare măsură au probleme de ordin stomatologic. Indiferent de faptul că aceste manifestări patologice în cavitatea orală sunt de origine primară ori sunt cauzate de alți factori secundari, implicarea stomatologului în tratamentul acestora este oportună. Cercetările ulterioare vor stabili cauzele și mecanismele apariției și dezvoltării patologiei orale la pacienții COVID-19, ce va duce și la specificarea tratamentului fiecărei forme în parte și va oferi indici de screening pentru  pacienți.

Bibliografie

1. Abubakr, N, Salem, ZA, Kamel, AHM. 2021. Oral manifestations in mild-to-moderate cases of COVID-19 viral infection in the adult population. Dent Med Probl. 58(1):7–15.
2. Ambaldhage V, Puttabuddi J, Nunsavath P, Tummuru Y. Taste disorders: a review. J Indian Acad Oral Med Radiol. 2014; 26(1): 69- 76. doi: 10.4103/0972-1363.141864
3. Amorim dos Santos J, Normando AGC, Carvalho da Silva RL, et al. Oral Manifestations in Patients with COVID-19: A 6-Month Update. Journal of Dental Research. 2021;100(12):1321-1329. doi: 10.1177/00220345211029637
4. Amorim dos Santos J., Normando A. G. C., Carvalho da Silva R. L., Acevedo A. C., De Luca Canto G., Sugaya N., … Guerra E. N. S. (2021). Oral Manifestations in Patients with COVID-19: A Living Systematic Review. Journal of Dental Research, 100(2), 141–154. doi: 10.1177/0022034520957289.
5. Aragoneses Javier, Suárez Ana, Algar Juan, Rodríguez Cinthia, López-Valverde Nansi, Aragoneses Juan Manuel. Oral Manifestations of COVID-19: Updated Systematic Review With Meta-Analysis. Frontiers in Medicine, vol 8 (2021). doi: 10.3389/fmed.2021.726753
6. Baradaran A, Malek A, Moazzen N, Abbasi Shaye Z. COVID-19 associated multisystem inflammatory syndrome: a systematic review and meta-analysis. Iran J Allergy Asthma Immunol. (2020) 19:570–88. doi: 10.18502/ijaai.v19i6.4927
7. Biadsee A, Biadsee A, Kassem F, Dagan O, Masarwa S, Ormianer Z. Olfactory and oral manifestations of COVID-19: sex-related symptoms-A potential pathway to early diagnosis. Otolaryngol Head Neck Surg. 2020; 163: 722- 728.Published online. doi: 10.1177/0194599820934380
8. Bodard C, Gaëlle A, Deneuve S, Desoutter A. Oral manifestation of Covid-19 as an inaugural symptom? J Oral Med Oral Surg. 2020; 26(2): 18. doi: 10.1051/mbcb/2020011
9. Capocasale G, Nocini R, Faccioni P, Donadello D, Bertossi D, Albanese M, et al. How to deal with coronavirus disease 2019: A comprehensive narrative review about oral involvement of the disease. Clin Exp Dent Res. (2021) 7:101–8. doi: 10.1002/cre2.332
10. Carreras-Presas CM, Sánchez JA, López-Sánchez AF, Jané-Salas E, Somacarrera Pérez ML. Oral vesiculobullous lesions associated with SARS-CoV-2 infection. Oral Dis. 2020;(April): 1- 3. doi: 10.1111/odi.13382
11. Ciaglia, E., Vecchione, C., & Puca, A. A. (2020). COVID-19 infection and circulating ACE2 levels: Protective role in women and children. Frontiers in Pediatrics, 8, 206.
12. Ciccarese G, Drago F, Boatti M, Porro A, Muzic SI, Parodi A. Oral erosions and petechiae during SARS-CoV-2 infection. J Med Virol. 2021; 93(1): 129- 132. doi: 10.1002/jmv.26221
13. Coulthard, P. (2020). Dentistry and coronavirus (COVID-19)-moral decision-making. British Dental Journal, 228(7), 503–505.
14. Cruz Tapia, R. O., Peraza Labrador, A. J., Guimaraes, D. M., & Matos Valdez, L. H. (2020). Oral mucosal lesions in patients with SARS-CoV-2 infection. Report of four cases. Are they a true sign of COVID-19 disease? Special Care in Dentistry, 40, 555–560.
15. De Sousa F, Paradella TC. Considerations on oral manifestations of COVID-19. J Med Virol. (2021) 93:667–8. doi: 10.1002/jmv.26451
16. Dima M, Enatescu I, Craina M, Petre I, Iacob ER, Iacob D. First neonates with severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 infection in Romania: three case reports. Medicine. (2020) 99:e21284. doi: 10.1097/MD.0000000000021284
17. Dziedzic A., Wojtyczka R. (2021). The impact of coronavirus infectious disease 19 (COVID-19) on oral health. Oral Diseases, 27(S3), 703–706. doi: 10.1111/odi.13359.
18. El Kady, DM, Gomaa, EA, Abdella, WS, Ashraf Hussien, R, Abd ElAziz, RH, Khater, AGA. Oral manifestations of COVID-19 patients: An online survey of the Egyptian population. Clin Exp Dent Res. 2021; 1– 9. doi: 10.1002/cre2.429
19. Farid, H., Khan, M., Jamal, S. and Ghafoor, R. (2021), Oral manifestations of Covid-19-A literature review. Rev Med Virol e2248. doi: 10.1002/rmv.2248
20. Farshidfar N., Hamedani S. (2021). Hyposalivation as a potential risk for SARS-CoV-2 infection: Inhibitory role of saliva. Oral Diseases, 27(S3), 750–751. doi: 10.1111/odi.13375.
21. Favia G, Tempesta A, Barile G, et al. Covid-19 symptomatic patients with oral lesions: clinical and histopathological study on 123 cases of the university hospital policlinic of bari with a purpose of a new classification. J Clin Med. 2021; 10(4):757. doi: 10.3390/jcm10040757
22. Fernandes, L., Pacheco, V., Borges, L., Athwal, H., de Paula Eduardo, F., Bezinelli, L.,  Lombaert, I. (2020). Saliva in the diagnosis of COVID-19: A review and new research directions. Journal of Dental Research, 99, 1435–1443.
23. Fidan V, Koyuncu H, Akin O. Oral lesions in Covid 19 positive patients. Am J Otolaryngol Neck Med Surg. 2020; 42(January): 2020- 2022.
24. Ge Z-Y, Yang L-M, Xia J-J, Fu X-H, & Zhang Y-Z (2020). Possible aerosol transmission of COVID-19 and special precautions in dentistry. Journal of Zhejiang University-SCIENCE B, 21(5), 361–368. doi: 10.1631/jzus.b2010010.
25. Giacomelli A, Pezzati L, Conti F, et al. Self-reported olfactory and Taste disorders in patients with severe acute respiratory coronavirus 2 infection: a cross-sectional study. Clin Infect Dis. 2020; 71: 889- 890.ciaa330. doi: 10.1093/cid/ciaa330
26. Hassan K. Urticaria and angioedema as a prodromal cutaneous manifestation of SARS-CoV-2 (COVID-19) infection. BMJ Case Rep. (2020) 13:e236981. doi: 10.1136/bcr-2020-236981
27. Hathway, R . 2021. COVID tongue. British Dental Journal. 230(3):114.
28. Hedou M, Carsuzaa F, Chary E, Hainaut E, Cazenave-Roblot F, Masson Regnault M. Comment on ‘Cutaneous manifestations in COVID-19: a first perspective’ by Recalcati S. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2020; 34: 0- 2. doi: 10.1111/jdv.16519
29. Huang, N, Pérez, P, Kato, T, Mikami, Y, Okuda, K, Gilmore, RC, Conde, CD, Gasmi, B, Stein, S, Beach, M, et al. 2021. SARS-CoV-2 infection of the oral cavity and saliva. Nat Med. 27(5):892–903.
30. Jayasrikrupaa R, Rajesh E, Masthan KMK. Oral cues in covid 19: Primary or secondary challenge. Eur J Mol Clin Med. (2020) 7:800–4.
31. Juliana Amorim dos Santos, Ana Gabriela Costa Normando, Rainier Luiz Carvalhio da Silvia, Allan Christian Cembranel, Alan Roger Santos-Silva, Eliete Nevas Silva Guerra. Medical Imagery Oral mucosal lesions in a COVID-19 patient: New signs or secondary manifestations? International Journal of Infectious Diseases. Medical Imagery/ Volume 97, p. 3260328, August 01, 2020. https://www.ijidonline.com/article/S1201-9712(20)30447-1/fulltext (accesat 17.10.2021)
32. Kämmerer T, Walch J, Flaig M, French LE. COVID-19-associated herpetic gingivostomatitis. Clin Exp Dermatol. (2021) 46:174–6. doi: 10.1111/ced.14402
33. Kitakawa D, Oliveira FE, Neves de Castro P, Carvalho L. Short report – Herpes simplex lesion in the lip semimucosa in a COVID-19 patient. Eur Rev Med Pharmacol Sci. (2020) 24:9151–3. doi: 10.26355/eurrev_202009_22863
34. Mahmoud MM, Abuohashish HM, Khairy DA, Bugshan AS, Khan AM, Moothedath MM. Pathogenesis of dysgeusia in COVID-19 patients: a scoping review. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2021; 25(2): 1114- 1134. doi: 10.26355/eurrev_202101_24683
35. Omezli, MM, Torul, D. 2021. Evaluation of the xerostomia, taste and smell impairments after COVID-19. Med Oral Patol Oral Cir Bucal. 27:24510.
36. Paradowska-Stolarz AM. Oral manifestations of COVID-19: brief review. Dent Med Probl. (2021) 58:123–6. doi: 10.17219/dmp/131989
37. Patel J, Woolley J. Necrotizing periodontal disease: oral manifestation of COVID-19. Oral Dis. 2020; 27: 768- 769. doi: 10.1111/odi.13462
38. Pedrosa, M., Sipert, C. R., & Nogueira, F. N. (2020). Salivary Glands, Saliva and Oral Findings in COVID-19 Infection. Pesquisa Brasileira em Odontopediatria e Clínica Integrada, 20(suppl 1). doi : 10.1590/pboci.2020.112.
39. Ramires M, Mattia MB, Tateno RY, Palma LF, Campos L.A. Combination of phototherapy modalities for extensive lip lesions in a patient with SARS-CoV-2 infection. Photodiagn Photodyn Ther. (2021) 33:102196. doi: 10.1016/j.pdpdt.2021.102196
40. Reza-Zaldívar, EE, Hernández-Sapiéns, MA, Minjarez, B, Gómez-Pinedo, U, Márquez-Aguirre, AL, Mateos-Díaz, JC, Matias-Guiu, J, Canales-Aguirre, AA. 2021. Infection mechanism of SARS-COV-2 and its implication on the nervous system. Front Immunol. 11:621735.
41. Riad A, Kassem I, Hockova B, Badrah M, Klugar M. Tongue ulcers associated with SARS-CoV-2 infection: a case series. Oral Dis. 2020; 00(August): 1- 3. doi: 10.1111/odi.13635
42. Roussel A, Germanaud D, Bouchoucha Y, Ouldali N, Vedrenne-Cloquet M, Castelle M, et al. Cranial polyneuropathy as the first manifestation of a severe COVID-19 in a child. Pediatr Blood Cancer. (2021) 68:e28707. doi: 10.1002/pbc.28707
43. Sabino-Silva, R., Jardim, A. C. G., & Siqueira, W. L. (2020). Coronavirus COVID-19 impacts to dentistry and potential salivary diagnosis. Clinical Oral Investigations, 24(4), 1619–1621.
44. Sakaida T, Tanimoto I, Matsubara A, Nakamura M, Morita A. Unique skin manifestations of COVID-19: is drug eruption specific to COVID-19? J Dermatol Sci. (2020) 99:62–4. doi: 10.1016/j.jdermsci.2020.05.002
45. Saniasiaya, J . 2021. Xerostomia and COVID-19: unleashing Pandora’s box. Ear Nose Throat J. 100 Suppl 2:139S.
46. Singh C, Tay J, Shoqirat N. Skin and mucosal damage in patients diagnosed with COVID-19: a case report. J Wound Ostomy Continence Nurs. (2020) 47:435–8. doi: 10.1097/WON.0000000000000690
47. Tsuchiya, H. 2021. Oral symptoms associated with COVID-19 and their pathogenic mechanisms: a literature review. Dent J (Basel). 9(3):32.
48. Wang, C., Wu, H., Ding, X., Ji, H., Jiao, P., Song, H., … Du, H. (2020). Does infection of 2019 novel coronavirus cause acute and/or chronic sialadenitis?. Medical Hypotheses, 140, 109789. doi: 10.1016/j.mehy.2020.109789.
49. Wollina U, Karadağ AS, Rowland-Payne C, Chiriac A, Lotti T. Cutaneous signs in COVID -19 patients: a review. Dermatol Ther. 2020; 33(May). doi: 10.1111/dth.13549
50. Xu H, Zhong L, Deng J, et al. High expression of ACE2 receptor of 2019-nCoV on the epithelial cells of oral mucosa. Int J Oral Sci. 2020; 12(1): 1- 5. doi: 10.1038/s41368-020-0074-x
51. Yeo, C., Kaushal, S., & Yeo, D. (2020). Enteric involvement of coronaviruses: Is faecal–oral transmission of SARS-CoV-2 possible? The Lancet Gastroenterology & Hepatology, 5(4), 335–337.
52. Zarch RE. COVID-19 from the perspective of dentists : a case report and brief review of more than 170 cases. Dermatol Ther. 2021; 34: 1- 6:e14717. doi: 10.1111/dth.14717
53. Zhang, Z., Zhang, L., & Wang, Y. (2020). COVID-19 indirect contact transmission through the oral mucosa must not be ignored. Journal of Oral Pathology & Medicine, 49(5), 450–451.
54. Zhou, P., Yang, X.-L., Wang, X.-G., Hu, B., Zhang, L., Zhang, W. Huang, C.-L. (2020). A pneumonia outbreak associated with a new coronavirus of probable bat origin. Nature, 579(7798), 270–273.
55. Никифоров В.В., Суранова Т.Г., Миронов А. Ю., Забозлаев Ф.Г. Новая коронавирусная инфекция (COVID-19): этиология, эпидемиология, клиника, диагностика, лечение и профилактика, – Москва, 2020. – 48 с. Nikiforov V.V., Suranova T.G., Mironov A. Ю., Zabozlaev F.G. Infecția nouă de coronavirus (COVIID-19): etiologia, epidemiologia, clinica, diagnostic, tratamentul și profilaxia,- Moscova, 2020.- 48 p. New coronavirus infection (COVID-19): etiology, epidemiology, clinic, diagnosis, treatment and prophylaxis, – Moscow, 2020.- 48 p.
56. Македонова Ю.А., Поройский С.В., Гаврикова Л.М., Афанасьева О.Ю. Проявление заболеваний слизистой полости рта у больных, перенесших COVID-19/ Вестник ВолгГМУ.  Выпуск 1 (77).2021. С. 110-115. Makedonova Yu.A., Poroisky S.V., Gavrikova L.M., Afanasieva O.Yu. Manifestarea afecțiunilor mucoasei bucale la pacienții cu COVID-19 / Vestnik VolgUSM. Numărul 1 (77).2021. p. 110-115. Makedonova Yu.A., Poroisky S.V., Gavrikova L.M., Afanasieva O.Yu. Manifestation of oral mucosal disorders in patients with COVID-19 / Bulletin of VolgSMU. Issue 1 (77).2021. p. 110-115